Le déclenchement de la guerre en 1939 provoque une évacuation d'un tiers de la population de l'Alsace et quelques 430.000 Alsaciens originaires de Strasbourg et des communes frontalières se réfugient dans le Sud-ouest de la France. L'armée française est rapidement défaite après l'épisode de la "drole de guerre" et l'Alsace est annexée par Hitler en 1940.
La mise en place du régime nazi se traduit par une terreur permanente, la persécution des Juifs, un pillage économique et des mesures contre les francophiles. Les nazis cherchent à récupérer le mouvement autonomiste en forçant ses chefs à signer le Manifeste des 3 Epis. La population ne s'y trompe pas et reste selon des sources allemandes à 95% anti-nazie.
A partir d'août 1942, les nazis instaurent le service obligatoire, et cela sera l'année noire pour les 'Malgrès-Nous' (Alsaciens et Mosellans enrôlés de force dans l'armée allemande). 140.000 Alsaciens sont incorporés de force dans la Wehrmacht et envoyés sur le front de l'est en Russie. 40.000 y mourront et 20.000 seront blessés. Les prisonniers Alsaciens fait par la Russie et pris sous l'uniforme de la Wehrmacht seront envoyés dans le camp de Tambov. Leur destin tragique symbolise le déchirement alsacien.
Pendant ce temps la résistance s'organise. Les communistes rejoignent le maquis, tandis qu'un groupe mené par l'autonomiste Rossé entre en relation avec la résistance allemande en vue de préparer un attentat contre Hitler.
Mais les nazis construisent un camp de concentration au Struthof dans les Vosges où plusieurs milliers de prisonniers (résistants, juifs ou tziganes) mourront à partir de 1941.
En novembre 1944, l'armée franco-américaine libère l'Alsace en quatre mois, et définitivement malgré une contre-offensive allemande au début 1945. Mais les allemands ont précédé leur départ de durs combats et d'importantes destructions.
Le bilan matériel et humain de la guerre est très lourd. Près de 5 % de la population a disparu.
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